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“一切順利,，最少三年,。”這句行業(yè)熱梗,，勾勒出當前人工智能（AI）醫(yī)療器械監(jiān)管嚴,、拿證難的問題。

難,，在于臨床試驗時長和花費,。據(jù)雷鋒網(wǎng)報道，人工智能醫(yī)療器械注冊檢驗需時3到6個月,，費用在10萬以內(nèi),；臨床試驗需時8到18個月，費用在50到200萬,。此外,，注冊審評需時3到6個月,。

某企業(yè)向健康界表示，因為統(tǒng)計方式不同,，花費可能更加巨額,，“何止幾百萬，三類證的臨床試驗,，基本千萬起,。”

改變現(xiàn)狀,、改變?nèi)斯ぶ悄茚t(yī)療器械監(jiān)管方式的新思維,，已經(jīng)隱現(xiàn)。

7月27日,，《柳葉刀-數(shù)字健康》（影響因子24.519 ）刊發(fā)全球首個眼科多病種人工智能真實世界研究,。論文第一作者、中山大學中山眼科中心主治醫(yī)師林鐸儒告訴健康界,，該項目為國家科技部認定的國家重點研發(fā)計劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”試點專項,。據(jù)悉，該研究基于多疾病標簽網(wǎng)絡(luò),，訓練出眼底疾病綜合智能診斷專家—CARE,，CARE的真實世界驗證在全國28個省市的35家醫(yī)療機構(gòu)的真實臨床場景中進行，包括8家三級醫(yī)院,、6家社區(qū)醫(yī)院和21家健康管理中心,。

“我們建議，將真實世界證據(jù)用于有關(guān)新醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床評估和監(jiān)管決策,?！绷骤I儒認為，他們的這一建議一旦被采納,，或?qū)㈤_辟醫(yī)械行業(yè)新局面,。

The Lancet Digital Health在線發(fā)表

美國明星產(chǎn)品在泰國翻車

故事還得從谷歌的一起翻車事件說起：

近年來，眼底攝影在篩查和檢測視網(wǎng)膜疾病中的作用日益凸顯,。通過視網(wǎng)膜檢查,，能夠檢測出全身性疾病，例如糖尿病,、高血壓,、年齡相關(guān)性黃斑變性等。

特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變,，一項對多個國家的統(tǒng)計顯示,，約5%的失明患者,，是因為身患糖尿病性視網(wǎng)膜病變導致,。定期篩查,，對于治療該病，至關(guān)重要,。

但現(xiàn)實困難重重,。據(jù)《自然》雜志報道，對于美國的約3000萬糖尿病患者,，以及全球的約4億多糖尿病患者,，這似乎是個無法克服的挑戰(zhàn)——每年只有一半的糖尿病患者，會按照建議檢查眼睛,。

瓶頸出在眼科醫(yī)生的短缺上,，這些專科醫(yī)生需要全面的培訓和特殊設(shè)備,。這在中低收入國家尤為嚴重,，印度只有1.5萬名眼科醫(yī)生，要為約7000萬糖尿病患者服務,。

而將人工智能添加到眼底攝影,，或許能實現(xiàn)視網(wǎng)膜疾病的大規(guī)模、低成本檢測和監(jiān)測,，提高速度和準確性,。

這一度在產(chǎn)業(yè)界掀起了影像熱，各方資本紛紛押下重注,。

2018年4月,，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了名為IDx-DR的人工智能糖尿病視網(wǎng)膜病變檢測系統(tǒng)。該軟件的原理是,，將眼底照片上傳,，通過人工智能診斷，就可以判斷是否有眼科疾病,。

IDx-DR是全球第一個獲得FDA批準,，可獨立檢測、而不需要醫(yī)生解釋結(jié)果的人工智能設(shè)備,。

通過對美國900名糖尿病患者的臨床試驗,，結(jié)果顯示，IDx-DR正確檢測到糖尿病性視網(wǎng)膜病變的準確率為87％,，正確識別無病患者的準確率為90%,，準確度可以媲美專業(yè)醫(yī)師。

這也是機器學習被首次應用于醫(yī)療AI系統(tǒng),。

但這項劃時代的技術(shù),，在泰國的小診所吃了敗仗。當谷歌系統(tǒng)（非IDx-DR，為谷歌的人工智能糖尿病視網(wǎng)膜病變檢測系統(tǒng)）部署在泰國11家小診所后,，系統(tǒng)出現(xiàn)了水土不服,，診所中 21% 的眼底照片無法識別，大多數(shù)無法給出明確的結(jié)果,。

在部署系統(tǒng)的11家診所中,，只有2家具有滿足條件的影像室，而由于醫(yī)院的光線環(huán)境經(jīng)常不利于拍攝,，21%的圖像由于低于一定質(zhì)量閾值,，會被系統(tǒng)自動拒絕，而這些被系統(tǒng)拒絕的患者,，得另選時間找眼科醫(yī)生重新診斷,。

此外，由于需將照片上傳到云端進行處理,，而多數(shù)診所的網(wǎng)絡(luò)連接不夠理想,，有護士和患者因此得等待多時。一位護士在事后調(diào)研中表示：“有人從早上6點開始就在這里排隊了,，但我們這2個小時只檢測了10個病人,。”

“真實的使用場景,，和產(chǎn)品設(shè)定場景不一樣,。設(shè)定場景里，臨床試驗,、數(shù)據(jù)集里的樣本都是事先挑選好的,；但進入到真實世界里，比如在廈門做基層篩查,，村民們最大的質(zhì)疑不是算法,，不是模型，而是聽不懂普通話,、醫(yī)生不會拍,。你可以說這跟產(chǎn)品無關(guān)，但其實有關(guān),?！柄椡紫t(yī)學官陳羽中向健康界描述了產(chǎn)品場景和真實場景的差異。

在宣告失敗后,，谷歌研究團隊表示,，在引進新技術(shù)時，規(guī)劃者,、政策制定者和技術(shù)設(shè)計者都沒有考慮到復雜的醫(yī)療項目在落地過程中會出現(xiàn)的問題,，但其實人們的動機、價值觀、職業(yè)身份,，以及他們的工作現(xiàn)行規(guī)范等社會因素,，都會嚴重影響到技術(shù)落地的效果。

近年來,，醫(yī)學人工智能已經(jīng)普遍進入臨床驗證，但針對篩查眼底疾病的深度學習系統(tǒng)（DLS）實際性能的研究卻不多,。這成為中山大學中山眼科中心林浩添團隊,，開展多中心真實世界研究的直接因素。

谷歌的失敗案例,，讓林浩添團隊進一步明晰了該項研究的理念,。“產(chǎn)品最終還是要用到臨床真實環(huán)境中,，如果說都用挑選過的病人,、調(diào)整過的數(shù)據(jù)，去做模型訓練和測試,，把它放到真實世界去用,，肯定差異很大，魯棒性,、泛化性都會有明顯下降,。”林鐸儒說道,。

（編者注：魯棒性,，指在異常和危險情況下系統(tǒng)生存的能力；泛化性,，指算法模型對未知數(shù)據(jù)的預測能力,。）

鷹瞳Airdoc主力，聯(lián)合林浩添團隊開發(fā)的系統(tǒng)基于多疾病標簽的單個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu),，訓練出可以識別14種常見眼底異常的眼底疾病的智能診斷軟件CARE,，其中包括全身性疾病的兩種眼部表現(xiàn)（糖尿病和高血壓）。該團隊特別強調(diào),，研究采用的架構(gòu),，相對于單疾病標簽的二分類網(wǎng)絡(luò)集合架構(gòu)，準確率和效率更高,，消耗的計算資源更少,。

從來自三級醫(yī)院、縣級醫(yī)院,、社區(qū)醫(yī)院和健康體檢中心等具有不同疾病特征人群的醫(yī)療機構(gòu),，搜集來的超過26萬張眼底彩照，被投入該模型進行真實世界研究。林鐸儒表示,，選入機構(gòu)的多樣性,、疾病類型的多樣性是本次研究的特點之一，既有復雜性疾病,，也有亞健康人群,。

多標簽神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

企業(yè)：翹首以盼

醫(yī)學的任何進步，都需要建立在科學論證與同行評議的基礎(chǔ)上,。該項目是由林浩添教授團隊聯(lián)合鷹瞳Airdoc,、廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所等共同完成。

省級監(jiān)管部門的加入,，延伸了協(xié)作鏈條,，形成了從臨床問題發(fā)現(xiàn)、智能篩診模型的研發(fā)到臨床應用的醫(yī),、研,、產(chǎn)、管全鏈條協(xié)作模式,。

本次研究公布后,，獲得了國內(nèi)外一些學界人士的認可。

中國醫(yī)藥教育協(xié)會臨床研究中心馮珊告訴健康界,，該項目探討了真實世界研究與臨床試驗對于測試人工智能醫(yī)療器械軟件性能的有效性與可靠性,，并為人工智能醫(yī)療器械審批「老大難」提出了新的解題思路。

何謂「老大難」,？

人工智能醫(yī)療器械,，雖然以計算機工程評價體系作為底層支撐，但應用于醫(yī)學,，還需要完整的醫(yī)學證據(jù),，有完善的醫(yī)學邏輯支撐，才能形成臨床指南,，進而推動臨床應用,。

中國醫(yī)療人工智能產(chǎn)品的臨床試驗，與傳統(tǒng)醫(yī)療器械類似,。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心于2019年發(fā)布的《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審批要點》,，二類醫(yī)療器械有臨床豁免目錄，需要開展臨床評價,；三類醫(yī)療器械需要臨床試驗,。

開展臨床試驗，對于企業(yè)拿證是必選項,，難度不小,。

有業(yè)內(nèi)人士曾對媒體表示,，醫(yī)療器械審批最大的不確定性，在于注冊檢驗和臨床試驗,。因為這兩項工作不是企業(yè)自己能控制的,，還取決于檢測所和臨床實驗單位的配合。任何的溝通障礙或者產(chǎn)品出錯,，都可能將進度無限期地拖下去,。

“人工智能醫(yī)療產(chǎn)品的標準化檢測工具方法，在中國乃至全球都屬于探索階段,?！标愑鹬姓f道。受訪的多位知情人士向健康界透露,，人工智能軟件類醫(yī)療器械軟件過評的難點,，一方面在于臨床試驗周期長,，花費大,；另一方面在于缺乏標準數(shù)據(jù)集。

此前,，浙江省醫(yī)療器械審評中心的專家曾撰文稱,，對比上述美國影像類人工智能輔助診斷軟件的上市途徑和臨床評價特點，我國從業(yè)人員在臨床評價時存在諸多困難,，如缺乏對臨床影像標注的標準,、同類產(chǎn)品臨床對比數(shù)據(jù)較難獲取、尚未有統(tǒng)一的產(chǎn)品標準,、產(chǎn)品性能泛化能力弱等,。

為了推動人工智能在醫(yī)療行業(yè)的落地應用，國家藥品監(jiān)督管理局自2018年起開始發(fā)布一系列相關(guān)文件,，涉及分類目錄,、審批要點、綠色通道等,，促進標準化單位落地：

盡管相關(guān)政策在密集推出,，但跟人工智能醫(yī)療器械的飛速發(fā)展相比，政策落實和技術(shù)發(fā)展仍有差距,。

“器械申報拿證流程卡在這里：人工智能醫(yī)療器械發(fā)展比較快,，醫(yī)療器械要獲批，需要中國食品藥品檢定研究院標準數(shù)據(jù)來檢驗模型,。但現(xiàn)在智能器械研發(fā)比較快,，只有部分病種建立了標準數(shù)據(jù)庫，可以驗證能力,。對于其他病種,，沒辦法檢驗,。”林鐸儒說道,。

那么,，企業(yè)端對用真實世界研究作為臨床實驗替代或補充，怎么看,？健康界向多家企業(yè)問詢,。答案略有爭議，但總體是期盼,、向往,。

“真實世界研究最主要的價值，在于對臨床驗證的替代,。我們在2018年鋪了幾百家醫(yī)院,，2019年發(fā)現(xiàn)，還缺臨床驗證,，就跟醫(yī)院開展了大量的臨床驗證,。當時唯一的價值，就是在某學會發(fā)表論文,。如果未來這樣的成果能用于器械注冊評審,，公司會很有動力?！蹦称髽I(yè)負責人對健康界說道,。

“作為醫(yī)療器械，人工智能器械不屬于有創(chuàng)檢查,，也不會干預患者治療,。”馮珊表示,，采用既往歷史患者圖像來驗證算法,，以真實世界證據(jù)對算法和人工智能器械進行評價優(yōu)化、批準上市,，可行,。“我個人認為,，該項目的研究思路,，國家對于人工智能醫(yī)療器械軟件的管理思路，從這個項目開始都有標志性提升,?！?

國家藥品監(jiān)督管理局會否「接招」？

從政策進程來看,，真實世界證據(jù)對于醫(yī)療器械審批只是“加成”“可選項”,，尚未成為“必選項”,，但已有“唱主角”的苗頭。

國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心資深審評員盧紅此前曾表示,，真實世界數(shù)據(jù)作為醫(yī)療器械臨床評價可能的數(shù)據(jù)來源,，具有數(shù)據(jù)資源豐富、研究結(jié)果的外推性可能較好,、可獲得長期臨床結(jié)局數(shù)據(jù)等特點,，將真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價，可以和現(xiàn)有的傳統(tǒng)的臨床試驗互為補充,，共同促進醫(yī)療器械的監(jiān)管和決策,。

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局于2020年發(fā)布的《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則（試行）》，基于真實世界數(shù)據(jù)形成的真實世界證據(jù),，可支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評價,，涵蓋上市前臨床評價，及上市后臨床評價,。

但是,，質(zhì)疑聲也隨之而來?！叭绻麤]有經(jīng)過定義,，從海量的真實世界數(shù)據(jù)中,，你可以得到任何你想要得到的結(jié)論,。”某企業(yè)負責人向健康界表示,。

對此,，結(jié)合本次研究，陳羽中回應,，對于真實世界研究,，首先，必須要經(jīng)過相關(guān)前瞻性真實世界研究機構(gòu)備案,；其次,，要提供完整的研究方案，并不是只要真實世界,，就能稱為真實世界研究,；最后，真實世界證據(jù)的生成需要先做定義,，有定義才有成果,。

在本次多中心研究中，林浩添團隊也對真實世界研究的標準進行了探索,。一方面,，在綜合考慮教科書,、文獻報道和視網(wǎng)膜專家經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，通過彩色眼底照片診斷視網(wǎng)膜異常,，總結(jié)了 14 種視網(wǎng)膜異常的定義或判斷依據(jù),，作為評分者的參考。

另一方面,，由40 名中國眼科醫(yī)生（每人都擁有超過 5 年的臨床經(jīng)驗）和 6 名視網(wǎng)膜專家（每人擁有超過 10 年的臨床經(jīng)驗）參與注釋,。每張眼底照片，隨機分配給3名上述眼科醫(yī)生進行注釋; 如果在之前的討論中出現(xiàn)任何分歧,，則由3位視網(wǎng)膜專家進行專家仲裁,，借此構(gòu)建了類RCT金標準的評估模型。

“監(jiān)管部門對于使用真實世界研究支持人工智能醫(yī)療器械軟件上市是非常審慎的,?！蔽靼步煌ù髮W第一附屬醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)信息部副部長蔡宏偉對健康界表示，如果要將真實世界研究納入證據(jù)支持體系,，需要考慮多項因素,，比如數(shù)據(jù)質(zhì)量、分析方法,、監(jiān)管框架,、結(jié)果的可重復性等。

2020年1月,，《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》發(fā)布,，2020年11月，《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則（試行）》發(fā)布,，這些指導原則,，為真實世界研究“支持藥物及醫(yī)療器械上市”提供了基本的管理依據(jù)。

他補充道,，真實世界研究是傳統(tǒng)隨機對照試驗（RCT）的有益補充,，它可以納入更大量以及更具代表性的人群，進行更長期的觀察,，節(jié)省大量的臨床試驗費用,。

但是，真實世界研究涉及到的影響因素非常多,，且復雜,，所以選擇偏倚、混雜偏倚等影響難以完全消除,。因此,，真實世界研究支持藥物及醫(yī)療器械上市，多應用在不適合開展RCT研究（如倫理學因素,，或者罕見病等情況）的情況下,。

某企業(yè)負責人也向健康界表示,，真實世界研究應用于醫(yī)療器械，可以參考藥物體系,，對數(shù)據(jù)證據(jù)進行分級,。同時，真實世界證據(jù)的應用,，還要考慮整體框架,，是用靜態(tài)框架，還是動態(tài)框架,？是以風險管控為主導,，還是以動態(tài)管控為主導？

2021年3月,，國家藥監(jiān)局批準美國艾爾建公司「青光眼引流管」的注冊,。這是國內(nèi)第一個通過真實世界數(shù)據(jù)獲批上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品。同時,，真實世界相關(guān)法規(guī)也在加速推進：

加速跑,，碰上問題多。人工智能醫(yī)療器械的監(jiān)管與審批,，亟待破局,。

參考資料：

1.《大數(shù)據(jù)文摘》—谷歌人工智能「翻車」泰國！眼疾檢測實驗室準確率達90％,，小診所傳張照片就得等兩小時

2.健康界—9項人工智能醫(yī)療器械拿到三類證,！中美審核政策有何不同？

3.《中國醫(yī)藥報》—盧紅：真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價

4.《The Lancet Digital Health》 —「Application of Comprehensive Artificial intelligence Retinal Expert (CARE) system: a national real-world evidence study

5.雷鋒網(wǎng)—在醫(yī)療人工智能里「集體啞火」的BAT

6. 谷歌發(fā)布相關(guān)產(chǎn)品落地反饋報告鏈接

https://dl.acm.org/doi/abs/10.1145/3313831.3376718）